蛋白靶向降解是最前沿的小分子成药机制，现有超过 10种技术路径开展相关研究，最为人所熟知的是 PROTAC 和分子胶。蛋白靶向降解利用人体内天然存在的两大蛋白降解系统∶泛素-蛋白酶体系统和溶酶体系统实现对致病蛋白的高效精准降解。基于这两大蛋白降解系统，延展出各类技术路径，

PROTAC有三大显著优势，一是有望克服耐药，二是有望将"不可成药"变为"成药"，三是有望"同类最佳"。PROTAC也同样存在诸多挑战。首先是药代和药效未明.缺乏高等物种的数据。透膜性差，超出类药五原则。高效的三联体筛选方法也存在缺失，导致实践中 PROTAC 合成工作量巨大。对降解的理解仍不全面，成药后因 HOOK 效应三元复合体形成困难。

以PROTAC 为代表的蛋白降解技术已完成概念验证，进入初始转化阶段。蛋白降解始于 1999 年，随后在 2015年Bradner、Ciulli 和 Crews 的实验室开发了改进的分子，人们对PROTAC 的兴趣由此开始不断升温。并于2019年开启了首个临床试验。

政策上，我国发布《"十四五"医药工业发展规划》重点提出 PROTAC 是关键的创新技术发展方向。2022 年1月 30 日，工业和信息化部等9部门联合发布《"十四五"医药工业发展规划》.将包括 PROTAC 的靶向蛋白降解技术在内的前沿核心技术和药物列为重点发展对象。

国内外已有多家公司以自主研究或商业合作方式布局蛋白降解。国内约20 余公司参与布局，近半数现有蛋白降解公司在17-19 年成立，代表性公司有海创药业等，海外的代表性公司有 Arvinas、C4、Kymera等。

蛋白降解赛道的火热起始于2021年，合作项目披露金额超60亿美金，平均每月一项。过去一年 MNC在蛋白隆解赛道达成的商业合作项目达 14项，是2021年前达成项目数的总和。

现有 31.款蛋白降解剂进入临床试验，最领先的管线在临床 期。蛋白隆解技术的主要应用在抗肿瘤领域，现有管线靶点较集中，多为已有验证的靶点。

首批 PROTAC 降解剂的临床试验结果表明，PROTAC 分子具备理想的安全性和临床的有效性，有望成为同类最佳。临床结果回答了最关键的四个问题∶一是 PROTAC 分子可以成为药物;二是它们安全;三是它们可以降解目标蛋白;四是它们对疾病有治疗作用。

技术端，靶向蛋白降解未来 20年将会如何发展?一是定义和阐释临床上最合适降解的靶点类型;二是扩大E3连接酶的图谱以实现精准治疗;三是延展肿瘤以外的适应症;四是临床验证分子胶和 PROTAC 以外的蛋白降解技术路径。

产业端，靶向蛋白降解未来将去向何方?小分子创新药研发难度高，但配套产业链成熟、竞争格局好，公司发展"先难后易"。随着现有令人鼓舞的临床结果不断披露，未来 20年必然是蛋白降解赛道厚积薄发拐点式发展的20年。

来源：蛋壳研究院

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